赵伟医生的科普号

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多项研究表明，阿司匹林与氯吡格雷联合应用效果明显优于单一抗血小板药物，能够显著降低卒中复发率，降低总不良血管事件，并且无显著增加出血的风险。坎格雷洛是首个速效、强效、可逆性静脉P2Y12受体拮抗剂，坎格雷洛可产生“几乎即刻”的血小板抑制作用。关键字：抗血小板|氯吡格雷|阿司匹林|缺血性脑卒中|双嘧达莫 缺血性脑卒中占所有脑卒中的70%~80%。在中国，脑卒中发病率已达到（400~700）/10万，每年死亡病例超过150万，脑卒中已经超过恶性肿瘤成为第一致死病因。不同病理生理学类型的缺血性脑卒中复发率、病死率及致残率又各不相同。美国每年约有80万脑梗死患者，其中60万为新发脑梗死。从全球来看，在过去的40年，脑卒中发病率在局收入国家呈下降趋势，而在低收入和中等收入国家却成倍增长。面对脑卒中全世界“大流行”的趋势，做好脑卒中的一级预防及二级预防任务艰巨。 一、血小板形成机制 任何病理类型的血栓，其形成过程均从血小板黏附开始。黏附反应主要在血管内皮细胞损伤时出现，由血小板膜上的糖蛋白（GP）受体（主要是GPIb）、内皮下成分（主要为胶原纤维）及血浆von Willebrand因子（vWF）参与。血小板发生黏附后，随即发生释放、聚集反应，从而激活内、外凝血系统形成血栓。血小板释放反应是血小板受刺激后，主动外排生物活性物质的现象。释放出的血小板在二磷酸腺苷（ADP）、纤维蛋白原、三磷酸腺苷（ATP）、血栓素、5-羟色胺（5-HT）/GPIIb等物质的参与下聚集在一起，进而激活凝血系统形成血栓。因此抗血小板治疗是防止血小板发生黏附、释放，最终目标是防止血小板发生聚集反应。抗血小板聚集治疗是急性缺血性脑卒中一级预防及缺血性脑卒中恢复期二级预防的重要用药。有研究表明，积极应用抗血小板药物可使脑卒中复发率降低11%~15%。 二、抗血小板聚集药物的分类及特征 1、环氧化酶-1抑制剂 阿司匹林是目前最常用的单独抗血小板药物，主要通过抑制环氧化酶-1的活性进而减少血栓素合成，从而发挥抗血小板、抗血栓形成作用，因此在血栓相关性脑卒中的治疗中具有重要作用。其不良反应主要是刺激胃黏膜引起胃肠道损伤，导致溃疡、出血、糜烂等，随着肠溶剂型阿司匹林的出现，其所致的消化道出血、溃疡等不良反应明显减少。但是近5年来，出现了阿司匹林反应多样性的概念，主要是基于特定的病理生理机制和药物的药代学和/或药效学产生。“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林无反应”只是导致个体对阿司匹林反应多样性的一个可能原因。与对阿司匹林反应敏感的患者相比，存在阿司匹林抵抗的患者发生非致死性与致死性血管性事件的概率增加了4倍。有研究初步证实，阿司匹林抵抗与其应用剂量无明显关系。因此，在应用阿司匹林时，临床医师应该严格遵循用药指征和剂量，警惕不良反应。2014年美国心脏学会和美国卒中协会（AHA/ASA）指出，使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不对其特异）是合理的，对于高风险患者（10年风险>10%），其收益远超过治疗相关的风险。医学界目前达成一致的是75~300mg/d的阿司匹林为“小剂量”而长期使用的最佳剂量为75~150mg/d，150~300mg/d主要在脑梗死急性期使用，但其不良反应也增加，一般不推荐使用。 2、ADP受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂目前主要有氯吡格雷、普拉格雷、奥扎格雷等。氢氯匹啶是该类药物的早期代表，但是由于其不良反应较多，如发育不全性贫血、血细胞减少症、皮肤反应等，目前已经被其他ADP受体拮抗剂代替。 氯吡格雷是2代ADP受体拮抗剂，由氢氯匹啶改造而来，主要用于治疗动静脉血栓如脑梗死、心肌梗死，以及与血小板聚集相关的疾病，是目前临床常用的血小板受体P2Y12抑制剂。氯吡格雷可显著降低急性冠脉综合征非血运重建患者的病死率及其他心血管事件发病率。与阿司匹林相比，氯吡格雷在预防血管性事件发生方面优于阿司匹林。对高危患者，其预防效果可能更明显，不良反应更少。但是并不是所有患者对氯吡格雷均具有良好的反应，部分患者存在抵抗现象，并且有研究认为，CYP2C19是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。Gu等也证实，CYP2C19基因多态性与缺血性脑卒中的发生及复发有关。目前针对氯吡格雷抵抗已有大量研究，拟通过检测是否发生氯吡格雷抵抗来选择更合适的抗血小板聚集药物，但其检测费用昂贵、程序复杂，目前局限在临床试验阶段，在临床上广泛应用还比较困难。阿司匹林与氯吡格雷联合应用是国际上公认的支架植入术后的抗栓治疗方案。多项研究表明，阿司匹林与氯吡格雷联合应用效果明显优于单一抗血小板药物，能够显著降低卒中复发率，降低总不良血管事件，并且无显著增加出血的风险。 CURE试验对2658例非ST段抬高型急性冠脉综合征并接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者进行研究，所有患者在接受包括阿司匹林的标准治疗时，分别接受氯吡格雷和安慰剂治疗，并随访9个月，随访结果显示，在急性冠脉综合征介入治疗后，氯吡格雷与阿司匹林联合应用比单独使用阿司匹林的抗血小板效果更好，且未增加出血事件。但遗憾的是，阿司匹林与氯吡格雷联合应用比单独使用阿司匹林或氯吡格雷并没有显示出更好的预防脑卒中效果，相反增加了出血的风险。2014年AHA/ASA发布的卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南指出，对于有颅内大动脉重度狭窄（70%~99%）导致的近期（30d以内）发生过卒中或短暂性脑缺血发作患者，阿司匹林加氯吡格雷75mg/d，联用90d是合理的，对于缺血性小卒中/短暂性脑缺血发作患者，在发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90d。 3、血小板GPIIb/IIIa受体拮抗药 GPIIb/IIIa受体是血小板血栓形成的最终共同路径，而GPIIb/IIIa受体拮抗剂能有效阻断这一过程。血小板GPIIb/IIIa受体是一种膜结合蛋白，在静息血小板表面约有8万个分子。现在通过美国食品药品管理局（FDA）批准的3种静脉注射血小板GP受体拮抗药是阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班，因其化学结构不同，作用机制有差别，适应证也不同。 4、其他抗血小板聚集药物 双嘧达莫能使红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢作用被抑制，腺苷在血管内皮内浓度增加，腺苷酸环化酶被激活，血液中环磷酸腺苷浓度升高，使其抑制血小板聚集功能增强。缺血性脑卒中治疗中通常将双嘧达莫与阿司匹林联合应用。使用双嘧达莫应警惕其不良反应，常见的不良反应有腹泻、头痛、贫血及消化道出血等。 三、新型抗血小板药物 Vorapaxar是血小板蛋白酶活化受体（PAR-1）拮抗剂，同时具有抑制凝血酶诱导的血小板聚集作用，美国FDA已经批准Vorapaxar用于降低有心肌梗死或外周动脉疾病史患者心肌梗死、卒中、心血管死亡以及需要行冠状动脉血运重建术的风险，并于2014年5月正式上市。FDA黑框标注该药可能增加有卒中、短暂性脑缺血发作病史或病理性出血活动期患者的出血风险。坎格雷洛是首个速效、强效、可逆性静脉P2Y12受体拮抗剂，坎格雷洛可产生“几乎即刻”的血小板抑制作用。 四、小结 全世界目前脑卒中防治形势严峻，抗血小板聚集药物可降低脑卒中/短暂性脑缺血发作的发生及复发率。抗血小板聚集药物如同一柄“双刃剑”需严密掌握药物的安全性及用药指征，而且目前抗血小板治疗对部分患者的疗效还不尽如人意，理想的抗血小板药物应具有起效快、反应性好、撤药后抗血小板作用终止快、不良反应少的特点。新型抗血小板药物显示出安全性好且抗血小板作用强的特点，但其还需要长期临床研究分析药效及不良反应。因此针对抗血小板治疗仍要不断探索，研究不同剂量、不同抗血小板药物联合的疗效以及新一代的抗血小板药物的研发，为防治不同病理生理类型脑卒中制定专一抗血小板治疗方案。 作者：内蒙古民族大学（武燕，李敏，蔺洪翔，乌仁图雅）；内蒙古民族大学附属医院神经内科研究所（张东威）

以前的研究显示，在降低症状性颈或颅内动脉狭窄（intracranial arterial stenoses，ICAS）患者的微栓子信号方面，氯吡格雷联合阿司匹林比单独使用阿司匹林更有效。然而，目前尚不清楚双联抗血小板治疗在降低ICAS卒中复发风险方面是否更加有效。在Chance研究中发现，与单独阿司匹林相比，双联抗血小板（氯吡格雷联合阿司匹林）能够降低急性非心源性小卒中或高风险TIA患者的卒中复发风险。然而有人认为Chance研究的阳性结果归功于中国人ICAS的发病率比西方人更高。为了进一步探讨双联抗血小板药物对合并或不合并ICAS患者的有效性和安全性，2015年9月在Neurology上发布了Chance研究的亚组分析。在Chance研究中共1089例患者提供了MRA影像，其中55.8%合并ICAS，44.2%不合并ICAS。合并ICAS者90天卒中复发风险更高（12.5% vs 5.4%；P<0.0001）。但是，在合并或不合并ICAS的患者中，氯吡格雷联合阿司匹林在降低任何卒中复发的风险上没有达到显著性差异（HR=0.79 [0.47–1.32] vs 1.12 [0.56–2.25]; interaction p=0.522），同样在任何出血的风险上也没有显著性差异（HR 2.83 [0.57–14.11] vs 1.02 [0.35–2.97]; interaction p=0.277）。从下图可以发现，与单独使用阿司匹林相比双抗对ICAS比对非ICAS获益的可能性更大：最终作者认为，合并ICAS的小卒中或高风险TIA的卒中复发风险更高。然而，在Chance研究中合并或不合并ICAS的患者对两种抗血小板方案的反应没有差异。